Suatu ketika dahulu di Amerika

Pada tahun 1933, New York gangster Noodles (dilakonkan oleh Robert De Niro) telah diburu kerana memberi maklumat kepada Superintendan Halloran (lakonan Bruce Barenberg) dan membunuh tiga rakan sejenayahnya. Sebelum melarikan diri, dia membuka beg pakaian tempat simpanan wang kumpulan itu, tetapi hanya ada surat khabar di dalamnya. Pada tahun 1968, Noodles, yang telah menukar namanya, menerima surat dari rumah ibadat yang memaklumkan bahawa saudara-mara dan rakan-rakannya terpaksa dipindahkan. Mi menghubungi rabbi dan mengetahui bahawa surat itu dihantar lapan bulan lalu dan tiga rakan subahatnya telah dipindahkan ke tanah perkuburan yang mewah. Mi kembali ke New York dan meminta rakan lamanya Mo (Larry Rapp) untuk mengetahui keadaan itu, tetapi tidak menemui apa-apa. Semasa sembang, Noodles bertanya tentang kakak Mo, Deborah (lakonan Elizabeth McGovern) dan mengetahui bahawa dia telah menjadi seorang pelakon terkenal. Rupa-rupanya kedua-duanya menyukai antara satu sama lain ketika mereka masih muda, tetapi Deborah (Jennifer Connelly) mempunyai aspirasi yang tinggi dan bersikap rendah hati, dan secara rasional menutup jalanan gangster Noodles (Scott Tiller). Mi menjumpai kunci di tanah perkuburan dan menggunakannya untuk membuka loker di mana beg pakaian itu disimpan. Kali ini, kotak itu penuh dengan bil seratus dolar, serta nota bertulis "bayaran pendahuluan untuk kerja seterusnya"...