ผู้บุกเบิกเรือที่หายไป

19 ปีต่อมา ดร.อินเดียนา โจนส์ (แฮร์ริสัน ฟอร์ด (รับบทโดย ฟอร์ด) ออกเดินทางอีกครั้งเพื่อนำกะโหลกแก้วคริสตัลที่สูญหายไปแห่งอาณาจักรเอคเตอร์กลับคืนสู่ที่เดิม ตำนานเล่าว่าผู้ที่คืนวัตถุศักดิ์สิทธิ์จะได้รับพลังอันยิ่งใหญ่ ก่อนที่โอ๊คส์เพื่อนเก่าของโจนส์จะค้นพบกะโหลกคริสตัลนั้น มันเป็นเพียงตำนาน แต่ต่อมาโอ๊คส์เสียสติไปด้วยเหตุผลบางอย่างและตกไปอยู่ในมือของหน่วยสืบราชการลับของโซเวียต หัวหน้าสายลับหญิงผู้เย็นชา ไอรินา (แสดงโดยเคต แบลนเชตต์) หลงใหลอย่างลึกซึ้งกับสิ่งที่เรียกว่าพลังลึกลับ เธอบีบบังคับโจนส์และพรรคพวกของเขาให้ไปที่ลุ่มน้ำอเมซอนพร้อมกับเธอเพื่อค้นหาเมืองทองคำที่สาบสูญแห่งอาณาจักรเอคเตอร์ ในป่าของเปรู โจนส์และคนอื่นๆ ต่อสู้อย่างดุเดือดกับกองทัพโซเวียต ซึ่งมาพร้อมกับภัยคุกคามร้ายแรง เช่น หนองน้ำ มดกินคน และการโจมตีของชนพื้นเมืองดึกดำบรรพ์ในที่สุด ในโลกก็ปรากฏ...